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Hepatites Virais

• 5% população mundial portadora de 5% vírus B
• 100% adultos em paies em desenvolvimento e 70% paises industrializados tem evidencia sorológica de contato com vírus A
• hepatite crônica C maior causa de doença hepática crônica e maior indicação de transplante de fígado
• 5 virus: A,B, C, delta ,E (outros G, TT não sendo bem estabelecidos)

Hepatite A

• enterovirus tipo RNA
• incubação 15 a 45 dias com media de 28 dias
• transmissão oro fecal
• não cronifica
• epidemiológico : predomina em crianças (escolas, creches e famílias de baixa renda) e onde existe mas condições de higiene, viagens para regiões endêmicas, consumos de frutos do mar

Hepatite B

• Hepadnavirus tipo DNA
• incubação de 60 a 180 dias
• transmissão parenteral, via sexual, vertical ( das mães infectadas para recém nascidos)
• cronicidade em 10% dos casos
• epidemiologico : exposto a sangue e seus derivados (politransfundidos, hemodialisados, viciados em drogas, trabalhadores de área de saúde, promiscuidade sexual)
• Maior frequência região Norte do Brasil

Hepatite C

• Flaviviridae tipo DNA
• incubação 30 a 120 dias
• transmissão parenteral, sexual
• cronicidade 70 a 80% dos casos
• epidemiologico : exposto a sangue e seus derivados (politransfundidos, hemodialisados, viciados em drogas, trabalhadores de área de saúde, promiscuidade sexual (menor frequência que a B)

Hepatite D

• viróide, RNA que necessita do vírus B para replicação
• incubação de 60 a 180 dias
• transmissão parenteral de forma simultânea com vírus b (co-infecção) ou já em portadores do vrus B (super infecção)
• cronicidade na super e pouco frequente na co infecção
• Maior frequência região Norte do Brasil e no Mundo

Hepatite E

• virus Calicivírus
• incubação de 30 a 60 dias
• Transmissão oro fecal
• não ocorre cronicidade e fulminantes em gravidas

Diagnóstico

• clinica, epidemiológicos, bioquímicos e sorológicos

Quadro Clinico

A clinica muito parecida das viroses da hepatite aguda viral

Períodos:

• incubação – momento contato ate a manifestação clinica é variável
• podrômico sintomas inespecíficos como febre, astenia, dores musculares, cefaleia, náuseas, vômitos, artralgias e etc.

Duram de 4 a 7 dias e orientam diagnostico e comuns a outras doenças como gripe, intoxicação e viroses

• estado: coluria, icterícia e hipo ou acolia fecal, prurido cutâneo,No exame físico com hepatomegalia dolorosa e esplenomegalia (20% dos casos).A maioria são anictéricas e suclinicas
• convalescença pele recuperação clinica , com anormalidades laboratoriais que se normalizam num período de 6 meses

As hepatites crônicas são oligoassintomaticas e clinicamente reconhecida quando ocorrência de complicações da progressão da cirrose hepática ou hepatocarcinoma.
Alguns podem apresentar fadiga, mal estar, artralgias, perda de peso e anorexia nos portadores de formas crônicas B,C,D.
Doenças avançadas apresentam coluria, icterícia, edemas e sinais como aranhas vasculares, eritema palmar e etc.

Exames de sangue

• transaminases ou aminotransferases que estarão 10 vezes maiores. Nas evoluções crônicas flutuam entre discretas alterações de a 5 vezes o valor normal. Importantes elevações são observadas em surtos de agudização nas infecções crônicas pelo vírus B ou associações com o D.
• Quando as transaminases (AST) tornam-se superiores aos de aminotransferases (ALT) sugerem cirrotização, assim como os níveis de gamaglobulinas.
• Bilirrubinas pouco aumentadas não ultrapassam 10 mg/dl da bl total , as custas da fração direta. Se estiverem altas verificar se aumento da fosfatase alcalina e gama GT pois o diiagnsotico diferencial sera com quadro de icterícia obstrutiva extra hepática como calculose de colédoco ou neoplasias.
• TP ( tempo de protrombina) tem valor prognostco pois quanto mais alongado mais grave o quadro, principalmente na queda das enzimas hepáticas bruscas.
• Albuminas na cirrotização ocorre diminuição das albuminas e alargamento do TP

Sorológico

Os marcadores virais são antígenos, anticorpos e ácidos nucleicos tanto no soro quanto no tecido hepático. Define agente causador, fases da doença, estabelece prognostico.

A

• Pode ser nas fezes na incubação da doença por 10 dias mas não é rotina
• Detectado por anticorpos.
• Aguda - Anti-HAV IgM . dectaveis de 4 a 6 meses.
• Crônica ou pregressa - Anti-HAV total ou IgG -
• Se negativo, vacinar

B

Contra os diferentes antígenos do vírus o organismo reage com a produção de anticorpos específicos como o anti-HBs, anti-HBe, e anti-HBc das classes IgM e IgG

O 1º marcador no soro é o HBsAg, depois HBeAg com intensa replicação viral. Surge concomitante o primeiro anticorpo anti-HBc IgM positivo por 4 a 6 meses. Se cronicidade ocorre a persistência HBsAg por um período de 6 meses.

Tem 2 fases:

• fase replicativa(inicial)- +HBsAg, HBeAg e pesquisa do DNA viral no soro
• fase não replicativa-após meses ou ano de evolução pela conversão tardia do HBeAg para anti-HBe e negativação do DNA viral no soro

Nos casos de cura , após sexto mês é detectado o anticorpo anti-HBs. Em 10% dos casos acabam cronificando

Perfil sorológico

C

Marcador sorológico é o anti-HCV por técnica imunoenzimatica.

Aguda leva de 4 a 24 semanas para positivar

Crônica positivo indefinitivamente desaparecendo nos casos de cura

A sensibilidade e especifidade é de 95%

O método RIBA utiliza vários antígenos estruturais e não estruturais sendo um teste bom para população de baixo risco como doadores de sangue

O PCR permite verificar viremia com sensibilidade acima de 90% nas formas agudas e crônicas após ampliação do RNA do HCV e especificidade de 100%.Nos quadros agudos auxilia ois anticorpos são de aparecimento tardio.

Também pode ser na forma quantitativa, além da qualitativa, sendo a carga viral e ajuda no tratamento para a doença e prognostico

O genótipo do vírus C com a analise do genoma pode ser dividido em 6 genótipos principais de 1 a 6 que são subdivididos em subtipos.

No Brasil temos 1,2 e 3. Os 2 e 3 tem maiores chances de resposta ao tratamento.

Testes:

• anti HCV – teste de triagem para presença de anticorpos
• RIBA- confirma presença de anticorpos. Indicado em casos falsos +
• HCV-RNA – viremia indicado para todos portadores anti-HCV positivo
• HCV-RNA quantitativo e genotipagem indicados para candidatos e tratamento

D

Identificação de 2 maneiras distintas

• simultanea pelo 2 virus B e D (co-infecção)
  Aguda D classe IgM, HBsAg, anti-HBC IgM na maioria o paciente recupera-se sem sequela de ambas as infecções
• portador de B se contamina com D (superinfecção)
  Nas infecções pregressas pelo vírus B como anti-HBs e anti-HBc total com + para o antígeno D e a seguir anti Delta IgM e IgG.
  Tem pior prognostico com evolução para formas crônicas graves ou fulminante . Eles inibem a replicação do B tendo HBsAg e anti-HBe +

E

Testes imunoenzimaticos com anticorpos séricos da classe IgM e IgG e imunocroscopia eletrônica. Comporta-se semelhante a hepatite A com + anti HEV IgM na fase aguda e permanece + por 4 a 6 meses, aparecendo anticorpos anti-HEV da classe IgG.

Tratamento da hepatite C

170 milhão de infectados cronicamente. Remissão espontânea muito incomum e indivíduos infectados mantem viremia persistente. A supressão é feita com tratamento especifico.

Piores prognósticos são do sexo masculino e uso de álcool evoluindo para cirrose , mulheres com uso de imunoimunoglobulina 2% para cirrose num seguimento de 17 anos e os de transfusão cirrose em 51% dos casos.

A maioria tem um curso benigno mas uma parcela caminha para cirrose. Pode ocorrer carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática com transplante hepático como único tratamento

É principal causa de cirrose e maior indicação de transplante

Tratamento hepatite aguda C

Ele tem alta taxa de cronificação. 85% persistem viremicos e a maioria desenvolve hepatite crônica.

Ela deve ser tratada logo no diagnostico para não cronificar. A terapia combinada com interferon e ribaverina em doses semelhantes ao preconizado para hepatite crônica C.

Tratamento hepatite crônica C

Recomendações

Não existem restrições dietéticas ou de atividade física , evitar uso de drogas hepatotoxicas e consumo de álcool.

Alertar riscos de transmissão e contaminação de terceiros.

Tratamento especifico

Critérios

Replicação viral (HCV—RNA + com teste qualitativo e quantitativo), evidencias bioquímicas e histológicas de lesão do parênquima.

Avaliar ALT com valores 1,5 o limite superior pelo menos nos 2 ultimos 6 meses.

Fazer biopsia hepatica para avaliar grau de atividade inflamatória e grau de fibrose e desestruturação lobular (estadiamento).Só tem indicação de tratamento pacientes com atividade necro inflamatória peri portal . Ela indica co existência de esteatose, hepatotoxidade por drogas e álcool

Esquema de tratamento

O principal é o IFN-a com ação antiviral e imunoladora, usada via SC 3x/semana.Usada em associação com a Ribaverina com ação antiviral.Esta isolada se mostrou ineficaz.Doses diárias via oral.

O tempo de tratamento é individual após analise do genótipo C e outros fatores preditivos.

Fatores preditivos de resposta e estratégia de tratamento

Caracteristicas do hospedeiro e do vírus C conferem maior chance de tratamento:

• genotipo 2 ou 3
• carga viral < 800000 UI/ml
• sexo feminino
• -idade <40 anos
• baixo grau de fibrose (ausente ou restrita ao espaço portal) no estudo histológico genótipo 1 deve ser por 12 meses e 2 e 3 por 6 meses .12 meses quando não tem outros fatores preditivos.

Avaliação desta ao tratamento

Parâmetro é o comportamento da viremia (HCV-RNA) através do PCR q

Normalização dos níveis de ALT (alguns casos não clareou a viremia)

HCV-RNA no 6º mês + sugere ausência de resposta. Quando -, parar com 4 ou 5 fatores e deve ser manter por mais 12 meses na dependência de fatores preditivos de resposta.

A recaída precoce dos pacientes que responderam ao tratamento ocorre nos primeiros meses após o fim do tratamento. Ele deve ser pesquisado 6 meses do termino do tratamento para a confirmação da resposta e recaída .

Não necessita fazer nova biopsia

Erradicação precoce tem excelente prognostico. Atualmente a resposta sustentada é de 41%

Efeitos colaterais e contra indicações

Interferon grande diversidade de efeitos colaterais.

Inicio sintomas parecidos com gripe, febre, cefaleia, mialgia, anorexia e prostação.Tendem a desaparecer após 3 mês

Efeitos colaterais em todo o corpo., raros e reversíveis após suspensão da medicação. Os mais graves são citopenia , indução de auto imunidade e depressão.

Ribaverina induz hemólise leve e sustentada .A queda de hb <3g/dl e depois se mantem estável, outros como tosse, insônia e prurido.

Contra indicação do interferon leucócitos <1500/mm3, plaquetas <50 mil /mm3 ou hb <10g/dl, doença auto imune não controlada, transplante de órgãos (menos fígado), doença psiquiátrica ou depressão grave , cirrose Child C e gravidez

A Ribaveriva insuficiência renal, doença cardíaca grave, anemia, hemoglobinopatias e gravidez.

Situações especiais

ALT normal

Valores menores apresentam evolução benigna com menor taxa de progressão de fibrose. Tratamento combinado aumentam para 47% a resposta sustentada

Cirrose

C com cirrose tem menor taxa de resposta, mas tratados para retardar a progressão da doença

Cirrose descompensada é contra indicação absoluta do interferon por causa da piora de citias

IRC

Devem ser tratados antes do transplante pela alta taxa de vírus e apenas com interferon. A Ribaverina pode agravar a anemia e por isso CI

Co-infecção com HIV

Vias semelhantes de contaminação em grupos de risco, hemofílicos e usuários de droga .

CD4<200/mm3 não apresenta resposta e maior risco de complicação.

Tratar quando não necessitam de anti retro virais.Os que necessitam, tem que ter CD4>200/mm3 e carga viral indetectável (<5000 copioas/ml)

No inicio do anti retro viral pode aumentar as enzimas e o tratamento para a C deve ser evitado pela toxidade das drogas. O interferon pode induzir a leucopenias e < do CD4

Extra hepáticas

A principal é crioglobulonemia mista ou na linfoma não Hodgkin esta indicado o tratamento pois melhora clinica exta hepática.

Novas drogas

Interferon peguilhado que aumentou a meia vida com nível sérico mais estável com drogas semanais. As taxas do PEG-interferon aumentaram a resposta 54 a56% Esse esquema melhor para genotipo 1 , pois para genótipo 1 e 2 resultados parecidos com tratamento inicial.

Tratamento da hepatite crônica

Evolui em imunocompetentes para cura em 90% diferente da crônica.

A taxa de parada de replicação é inferior a 10% ao ano.20% evoluem para cirrose hepática.Tem mais 100 x a chance de desenvolver câncer de fígado.

Não se trata a forma aguda e sim a crônica para diminuir complicações , > sobrevida e diminuir portadores crônicos.Baseia-se na presença de replicação viral e lesão hepática com caráter progressivo e alteração das enzimas hepáticas(transaminases).

HBeAg – com níveis elevados de aminotransferases e biopsia hepática com hepatite crônica ativa tem que confirmar replicação para indicar tratamento(100 mil copias virais /ml).Não tratar pacientes com níveis normais de aminotransferases.

Interferon alfa

A mais utilizada , sendo glicoproteína endógena sintetizada por leucócitos e dotada ação antiviral, imunoladora e antiproliferativa.

Desencadeiam efeitos colaterais como processos auto imunes, aumento transitório das enzimas hepáticas .A negativação do HBAg mostra cura.(parada da replicação viral).

Contra indicado em franca descompensação hepática, infecções ativas, doenças auto imunes, granulocitopenia ou plaquetopenias criticas, depressão e outros.

Aplicar subcutânea 1 vez por semana durante 16 semanas.

Utilizar também pelo desaparecimento HBC-DNA sérico não baseado na PCR e e normalização das aminotransferases (ALT) após final de tratamento e seis meses após interrupção da droga

A resposta é limitada em torno de 12% HBV-DNA e 33% HBeAg. Resposta nula em imunossuprimidos e com aminotransferases normais.Na cirrose a resposta é menor com risco de agravamento.

Os pacientes que respondem melhoram lesão hepática e maior sobrevida. Resposta sustentada é alta de 85% os que mantem resposta após 6 meses do fim do tratamento. Recediva maior em pacientes com HBeAg negativo.

Lamivudina

Medicação via oral com potente ação inibitória sobre a transcriptase reversa e a síntese de DNA e assim sobre a replicação HBV,Ele não inibe o DNSA mitocondrial ou células progenitoras da medula óssea tendo reduzido potencial toxico.

Efeitos colaterais como cefaleia, astenia, náusea, vômitos, diarreia, elevação transitória da amilase, lipase, DHL.

Eliminada pelo rim. Em portadores de HIV –HBV a dose deve ser aumentada de 100 para 300 mg/dia em 2 tomadas.

A soroconversão para anti HBe ocorre na 52º semana. Tratamento por um ano.

Pode ser usado em pacientes com cirrose descompensada melhoram 61% dos casos

Ela em 100 mg/d, leva a totalidade a grande redução ou negativação do HBV-DNA sérico, com melhora clinica e histológica, redução ou negativação do HBeAg sem efeitos colaterais significativos.

Podem ser usados por ausência de estimulo imunológico em doentes com auto imunidade como nos transplantados.Não tem ação imunodepressora e são usados em pacientes com neutropenia ou plaquetopenia.

Podem ter grande taxa de recaída a suspensão do tratamento e em tratamentos longos as mutações do gene DNA polimerase, ocasionando resistência a droga.

Lamivudina e mutação YMDD

Existe resistência na forma de mutação no locus YMDD em tratamento prolongado.16 a 32% dos pacientes desenvolveram mutação após um ano de tratamento com persistência da supressão parcial do DNA, melhoram niveis de ALT e achados histológicos semelhantes ao pacientes sem mutação, portanto deve ser mantido o tratamento.

Existem outras mutações como YVDD e YIDD em pacientes com 3x o valor da ALT, HBV-DNA >20 pg/ml após 24 semanas de tratamento.

As variantes mutantes resistentes a lamivudina não replicam tanto quanto as selvagens e estas substituem aquelas se o tratamento for descontinuado.

Interferon Alfa e Lamivudina

Monoterapia com interferon tem sido a forma de escolha mas associação de drogas antivirais como analogos de nucleosidios pode trazer benefícios, em caso de não resposta com o interferon e não resposta dos portadores de infecção crônica pelo HBV com variante selvagem, poliarterite nodosa secundaria ao HBV e crianças refratarias ao interferon.

Outras drogas

Famciclovir, penciclovir, lobucavir, adefovir e etc

Transplante

Se a hepatite crónica conduzir à cirrose e esta evoluir para a insuficiência hepática, aconselha-se o transplante hepático. Contudo, no caso da hepatite B os riscos de recidiva são muito elevados, pois, não existem formas eficazes de evitar a infecção do novo fígado. Normalmente admistra-se imunoglobulina anti-HBs logo após ter-se retirado o fígado do corpo e antes de inserir o novo órgão, para neutralizar o vírus que se encontra no sangue. O doente deve continuar a receber imunoglobulina anti-HBs durante vários anos, para evitar o reaparecimento do antigénio HBs.

O doente que vai receber o novo fígado não deve ter mais de 65 anos nem sofrer de uma patologia grave que afete outro órgão como os rins, os pulmões e o coração